Mở đầu diễn ra vào năm 2062, 15 năm sau khi các sự kiện của Tiberium Wars (dẫn tới cuộc xâm lược và thất bại của Scrin), và 10 năm sau sự kiện cuối cùng của Kane's Wrath (khi mà Kane đã lấy lại Tacitus). Trong khoảng thời gian này, Tiberium đã phát triển và đang lây lan với tốc độ sẽ khiến hành tinh trở thành không thể ở được vào năm 2068. Nhân loại đang trên bờ vực tuyệt chủng [6].

Tại thời điểm khủng hoảng, lãnh đạo của Brotherhood of Nod, Kane, thẳng tiến tới trụ sở của Global Defense Initiative [3], với hy vọng sử dụng Tacitus và nguồn lực của GDI để xây dựng một Tiberium Control Network trên toàn thế giới, cho phép sự lây lan của Tiberium được kiểm soát, cũng như biến nó thành một nguồn năng lượng rẻ tiền. Mặc dù ý tưởng về sự liên minh đã dẫn đến sự thù địch của nhiều bên (đã gây ra cuộc xung đột Incursion War), hai phe đã vẫn thống nhất. Các chiến dịch chính bắt đầu 15 năm sau sự hình thành liên minh giữa hai phe, như Tiberium Control Network gần hoàn thành, và sự lây lan của Tiberium cuối cùng bị dừng lại, đưa ánh sáng của sự lạc quan cho dân số còn lại của thế giới. Tuy nhiên, những kẻ cực đoan từ cả hai phe phái đã gây ra tình trạng bất ổn, dẫn tới khởi nguồn của Fourth Tiberium War. Người chơi sẽ đóng vai trò của Tư lệnh Parker, một sĩ quan quân đội GDI người đã được cấy ghép một thiết bị cấy ghép quang học sau khi vết thương do cuộc chiến gây ra đã khiến anh bị mất đi thị lực. Người chơi được trình bày với khả năng để hỗ trợ Đại tá GDI cực đoan Louise James hoặc lực lượng Nod trung thành với Kane là Nod Loyalist trong cuộc chiến. Cả hai chiến dịch được coi là cốt truyện chính, mặc dù một số chi tiết của nhân vật là hơi khác nhau.

Các nhiệm vụ của trò chơi đều liên quan đến việc Kane cố gắng kích hoạt Threshold 19, là một tòa tháp được xây dựng bởi người ngoài hành tinh Scrin trong Third Tiberium War, có chức năng giống như một cổng thông tin giữa các vì sao. Kane được tiết lộ là có nguồn gốc ngoài hành tinh, người bằng cách nào đó bị kẹt trên Trái Đất hàng ngàn năm trước: khả năng tái sinh kỳ lạ khiến ông có thể dễ dàng sống sót những vết thương do đạn bắn. Ông rất muốn rời khỏi Trái Đất thông qua việc "lên ngôi" mà ông dự định thực hiện cách sử dụng tòa tháp, và khẳng định đã sử dụng Tacitus để giúp tạo ra cả Tiberium Control Network lẫn thiết bị cấy ghép quang học; chúng trên thực tế là chìa khóa để kích hoạt tòa tháp. Trong khi GDI và Nod chính thức là đồng minh, hai nhóm ly khai của cả hai phe cố gắng gây ra một cuộc chiến để ngăn chặn (hoặc trừng phạt) Kane. Lực lượng ly khai của Nod là Nod Separatists được dẫn dắt bởi Gideon, trong khi bên phía GDI được chỉ huy bởi Đại tá Louise James.

Sau trận chiến cuối cùng ở Threshold 19, Kane chuẩn bị rời khỏi Trái Đất bằng cách sử dụng tòa tháp Scrin. Ông thuyết phục Parker (người chơi) kích hoạt tòa tháp giùm mình, vì bốn người khác có các thiết bị cấy ghép tương tự đã bị săn lùng và giết chết bởi Gideon. Tuy nhiên, trước khi kích hoạt tòa tháp với thiết bị cấy ghép quang học, người chơi bị thương nặng bởi Đại tá James, nhưng đã thành công trong việc kích hoạt cổng thông tin giữa các vì sao. Kane cũng cảm ơn người chơi trước khi bước vào cánh cổng trong cả hai chiến dịch. Sau khi Kane đi qua cổng, Parker không chịu nổi những vết thương của mình và chết. Với Kane hoàn thành sự "lên thiên đàng" của mình và biến mất khỏi Trái Đất, sự tăng trưởng của Tiberium trên hành tinh ngay lập tức suy giảm sau sự kích hoạt hoàn chỉnh của Tiberium Control Network. Trong cảnh kết thúc, các kênh tin tức đều thông báo rằng tất cả các tín đồ của Nod đều biến mất ngay sau khi bước vào tháp, dẫn đến kết luận rằng lời hứa hẹn của Kane về sự "lên thiên đàng" cho Brotherhood of Nod, ít nhất là một phần, đã trở thành sự thật.